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第二代雄激素受体拮抗剂:恩杂鲁胺发现史
      图2恩杂鲁胺的作用机制(来源:DrugsFuture)
2011,36,371-376)
恩杂鲁胺发现过程
第一代非甾体AR拮抗剂(例如氟他胺,尼鲁米特和比卡鲁胺)除了在RA结合期间的拮抗剂特性外,还具有长期使用后的一些激动剂特性,其导致患者。毕竟,前列腺特异性抗原(PSA)的血清浓度降低,AR拮抗作用消失,这是给药后药理学抗性的根本原因之一。
加州大学洛杉矶分校化学教授Jung和MemorialScoan Kettering癌症中心的癌症病理学家Sawyers教授希望在避免激动的同时找到高效的AR拮抗剂。最后,优化结构 - 活性关系以获得去势抗性前列腺癌(去势抗性前列腺癌CRPC)恩佐鲁肽药物。
基于当时缺乏AR拮抗剂晶体结构,研究人员决定优化经典的非甾体AR激动剂RU59063(4)作为主要结构。
首先,考虑到调节的RU 59063的N1位置,使用RU 59063的叠氮化物类似物或苯基叠氮化物测试激素敏感性LNCaP的活性。结果显示RU 59063(25)苯基叠氮化物最具活性(图3)。
接下来,检查苯环N1的4-位的取代。设计的化合物对体外酶和细胞均显示出优异的活性(图4)。
N-位的苯环在4-位被取代,并且已经研究了硫脲环乙内酰脲中间体的取代基。酶或细胞检测显示母体硫脲环是二甲基,环丁基或环,当被戊基取代时具有更高的活性(图5)。


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